Средневековая Япония, середина XV века. В стране идет междоусобная война.
Молодой воин из племени эмиси по имени Аситака (эмиси - "варвары", населявшие север острова Хонсю, в реальности были ассимилированы уже к X веку) отправляется в лес великого божества Сисигами, чтобы очиститься от проклятия, так как. Аситака для спасения своей деревни убил обезумевшего Бога Кабанов.
На границе леса он находит поселение сталеваров, возглавляемое харизматичной Эбоси-годзэн. Вырубание леса для сталеваров - единственный способ сохранить независимость от окружающих феодалов (за счет торговли металлом). Поселение Эбоси - дом для прокаженных и бывших преступников и проституток.
Людям противостоят животные леса и их божества во главе с Богиней-волчицей и ее воспитанницей - Сан, "Принцессой-мононокэ" ("мононокэ" по-японски - "разгневанный дух"). Оба лагеря защищают свою правду, и ни один из них не может сдаться или отступить...
Третья сила в конфликте - шпионы императора, желающие использовать ситуацию, чтобы заполучить голову Сисигами, которая может дать бессмертие ее обладателю.
